導    讀

近日，中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科與迪飛醫學合作，對32例肺移植合并原發性移植物功能障礙（Primary graft dysfunction, PGD）患者支氣管肺泡灌洗液行mNGS檢測，探究肺部菌群在肺移植合并PGD患者中的作用。研究表明PGD 3級患者的肺部菌群存在變化，肺部菌群的失調與肺部免疫有關。該研究成果已發表在The Journal of Clinical and Transplantation Research。

 

研究背景

肺移植（Lung transplantation, LT）是終末期肺疾病患者的最終治療選擇，原發性移植物功能障礙（PGD）是肺移植后常見并發癥。

 

PGD是一種肺移植后72小時內發生的急性肺損傷的臨床綜合征，表現為低氧血癥和胸片上的肺泡浸潤。高級別的PGD與肺移植后預后較差相關。

 

肺部微生物在肺部發育、免疫以及促進或抑制肺部疾病的發展中發揮著重要作用。本研究利用mNGS技術探究PGD與患者肺部菌群的關聯，并評估微生物群特征對患者早期預后的貢獻。

 

研究結果

重度PGD改變肺部微生物組成

11名PGD 3級（PGD 3組）和21名PGD 0-2級（對照組）的患者被納入研究。門水平上放線菌門、變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門和軟壁菌門豐度最高，而在種水平，紋帶棒狀桿菌、粘滑羅氏菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等是最常見的物種（圖1A，B）。

 

兩組患者肺部的某些菌群在目、科和屬水平上豐度不同（圖1C-E）。

 

以上分析表明，PGD的嚴重程度會影響肺部微生物群的整體組成。

 

圖1 PGD患者的肺部微生物群發生改變

 

PGD 3級患者中特定細菌類群豐度存在差異

使用LEfSe比較了PGD 3級患者和對照組重要類群的相對豐度，共檢測到16組細菌的豐度存在顯著差異（圖2A）。

 

在屬水平上，Modestobacter、Scardovia和新月形單胞菌屬在PGD 3級患者中富集，而克雷伯菌屬和口小桿菌屬在對照組中富集。

 

在種水平上，Modestobacter marinus和Scardovia  wiggsiae在PGD 3級患者中富集，而竇道桿菌和嬰兒鏈球菌在對照患者中富集。進化分支圖顯示，Geodermatophilales目和Selenomonadales目，Geodermatophilaceae科和Selenomonadaceae科在PGD 3級患者中富集，而在對照組中Enterobacterales目，Enterobacteriaceae科和Lachnospiraceae科富集（圖2B）

 

 

 圖2 PGD 3和對照組間豐度存在顯著差異的物種

 

PGD 3級患者的α多樣性與肺免疫功能改變有關

為了探索肺部微生物群與肺部免疫之間的關系，我們檢測了所有患者支氣管肺泡灌洗液中包括IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-13、IL-4、IL-8、IL-10和IL-12（p70）在內的10種常見人類細胞因子。使用Spearman相關性分析發現IL-2與PGD 3組中細菌α多樣性（Shannon和Simpson）呈負相關（圖3A，B）。

 

肺移植患者術后早期的優勢菌群(總體隊列)與不同水平的肺泡細胞因子有關。鮑曼不動桿菌與IFN-γ、IL-2、IL-13和IL-12顯著正相關，金黃色葡萄球菌與IFN-γ和IL-2正相關，嗜麥芽窄食單胞菌與IL-10負相關，銅綠假單胞菌與IL-1β負相關，齲齒放線菌與IL-2負相關（圖3C）。

 

 

 圖3 PGD 3級患者肺部菌群α多樣性與肺部炎癥增加相關

 

肺微生物群的多樣性預測肺移植受者的早期生存情況

在整個隊列（n = 32）中，根據個體香農多樣性指數百分位數將受試者分為三組。8例（25%）患者具有低多樣性（指數<0.83），16例（50%）患者具有中等多樣性（0.83<指數<2.37），8例（25%）患者具有高微生物多樣性（指數>2.37）。

 

再使用 Kaplan-Meier 估計方法分析每組患者的 30 天總生存率。高多樣性組和中多樣性組的存活率為100%，低多樣性組的存活率為75%（p = 0.041）。在PGD 3組中，幸存者和非幸存者之間的細菌多樣性無顯著差異，但非幸存者的α多樣性顯著低于幸存者（0.37 ± 0.46 vs 1.53 ± 1.06，p > 0.05）。

 

結    論

本研究發現肺部菌群改變、肺泡炎癥與PGD之間存在關聯，且肺部菌群的多樣性或許能預測肺移植受者的早期生存率。

 

肺部菌群在PGD 3級患者的診斷和治療中具有潛力，同時本結果支持在更大的隊列中評估肺部微生物群及其免疫相互作用的預后和診斷潛力的研究。

 

參考文獻：

Wu Y, Huang L, Li M, Cui X, Zhan Q, Wang C. The role of lun-g microbiota in primary graft dysfunction in lung transplant recipients. Clin Transplant. 2023 Dec;37(12):e15152. doi: 10.1111/ctr.15152. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37788167.

編譯：Lily   審核：佳、青木   排版：琳